Impflexikon 8 - 2

Genbasierte Impfstoffe - genmanipulierte Vektorviren

Eingeschleuste Gene - das 8.2 Impflexikon.
Eingeschleuste Gene - das 8.2 Impflexikon. Illustrator: Jörg Lippmeyer

Ganzvirus-Impfstoffe sind die einfachste Form von Vakzinen. Sie sind schnell und einfach zu produzieren und sehr immunogen. Im Hinblick auf die Immunantwort sind es wahrscheinlich die besten Impfstoffe. Das Prinzip ist einfach: Man nimmt den Erreger, gegen den man schützen möchte, züchtet ihn in Kultur an und verwendet ihn dann in abgeschwächter oder in inaktivierter Form, die keine Krankheitssymptome mehr auslöst. Diese ganzen Viren sind die klassischen Impfantigene, wie seinerzeit bei der frühen Pockenimpfung und heute noch gegen Masern, Mumps, Röteln und Windpocken (Siehe Impflexikon 6, MMRV).

Auch gegen das SARS-Coronavirus-2 wird an Vakzinen mit aktiven, aber abgeschwächten Viren gearbeitet. Sie besitzen zwei herausragende Vorteile. Einerseits erfolgt durch die Replikation (Vermehrung) des Virus über eine relativ lange Zeit die Bildung der Antigene, die dem Immunsystem präsentiert werden. Kein anderer Impfstofftyp kann bei dieser intensiven Expositionsdauer mithalten. Allein dadurch erfolgt eine sehr gute Immunantwort. Außerdem wird durch den Lebendimpfstoff neben einer B-Zell-Antwort mit der Produktion von neutralisierenden Antikörpern auch die Entwicklung zytotoxischer T-Zellen induziert, die infizierte Körperzellen z. B. bereits in der Rachenschleimhaut abtöten können.

Lebendimpfstoffe haben aber auch deutliche Nachteile. Zum einen können sie nur immunkompetenten Personen verabreicht werden. Zum anderen braucht man attenuierte (abgeschwächte) Viren. Die können durch Abschaltung oder Modifikation einzelner Gene gentechnisch hergestellt werden. Was bei der MMRV-Impfung mittlerweile hochentwickelt ist, sieht bei den Lebendimpfstoffen aus neueren Viren, speziell dem SARS-CoV-2-Virus, wieder ganz anders aus. Es ist nämlich keineswegs einfach, die krankmachenden Eigenschaften zu zerstören, aber die Abwehrreaktion im Körper der Geimpften zu erhalten. Und natürlich sollten die abgeschwächten Erreger auch vermehrungsfähig bleiben. Vor allem aber müssen die Viren umfassend auf ihre biologische Sicherheit getestet werden. Das ist ein extrem zeitaufwendiges Verfahren, sodass so bald nicht mit Impfstoffen dieses Typs gerechnet werden kann.

Eine weitere Variante wären Totimpfstoffe, die keine replikationsfähigen Viren enthalten. Anlagen zur Herstellung inaktivierter Viren findet man auf der ganzen Welt, das Verfahren ist einfach und auch die Erfahrungen mit diesem Impfstofftyp sind prinzipiell sehr gut. Bei der Entwicklung von Impfstoffen gegen die SARS-Epidemie von 2002 hatte man jedoch einige unangenehme Überraschungen erlebt. Deshalb wurden die damals entwickelten Vakzinen nie zugelassen. Ob die gleichen Probleme auch bei inaktivierten SARS-CoV-2-Vakzinen zutreffen, kann man noch nicht beantworten.

Die Verwendung von Vektorviren ist eine relativ neue Variante der Lebendimpfstoffe. Das zugrunde liegende Prinzip basiert ebenfalls auf der Genmodifikation eines vermehrungsfähigen Virus. Im Unterschied zu den attenuierten Viren handelt es sich bei den Vektorviren um gut bekannte Trägerviren, die zwar infektionsfähig, aber für den Menschen völlig harmlos sind. Bei ihnen werden im Zuge der Genmodifikation gezielt artfremde Gene in das Genom eingebaut. Derartige Viren bezeichnet man als transgene Organismen, die eingeschleusten Gene als Transgene. Die Transgene, die aus Genmaterial des krankmachenden Virus bestehen, kodieren die Produktion von dessen Antigen.

Die Vektorviren können dann als eine Art Genfähre den Bauplan für ein Impfantigen in die Körperzellen einschleusen. Die Impfung ist gewissermaßen eine geplante und beherrschbare Infektion mit einem Virus. Wenn dieses Virus von der Proteinfabrik der Körperzellen vermehrt wird, wird auch das zusätzliche Gen für das Impfantigen in dem Vektorvirus abgelesen und in ein virales Protein des krankmachenden Virus übersetzt. Im Falle des SARS-CoV-2-Virus handelt es sich um das Spike-Protein der „Stacheln“, mit denen das Virus an die Zellen andockt. In den Geimpften provoziert das die Produktion von Antikörpern und spezifischen T-Zellen gegen dieses Antigen.

Im Rahmen der Weiterentwicklung von Impfstoffkonzepten wird seit vielen Jahren die Idee verfolgt, den Körper Impfantigene selbst herstellen zu lassen. Das Konzept der Vektorimpfstoffe ist eine dieser Strategien. Ein erster zugelassener Impfstoff zum Schutz vor Ebola basiert auf diesem Prinzip. Auch bei der Entwicklung von Impfstoffen gegen SARS-CoV-2 wird dieser Weg verfolgt. Der Impfstoff von AstraZeneca/Universität Oxford und der russische Sputnik V-Impfstoff verwenden diese Technologie.

Im Laufe der Evolution sind in das Genom des „Homo sapiens“ neben Genen des Neandertalers auch Gene viralen Ursprungs eingebaut worden. Im Falle der Viren nennt man das Insertionsmutagenese. Virale Impfvektoren sind so konstruiert, dass sie sich nicht in das Genom der Zielzelle eingebaut werden können. Ein Risiko einer Insertionsmutagenese durch die Impfung ist deshalb ausgeschlossen.

Virale Impfvektoren werden zudem rasch durch das Immunsystem kontrolliert und eliminiert. Die Immunantwort richtet sich ja nicht nur gegen das eingebaute Gen, sondern auch gegen das Transportmittel. Sie können sich also nur für kurze Zeit in der geimpften Person vermehren. Daher werden die Impfantigene auch nur vorübergehend produziert. Das reicht jedoch, um gute Immunreaktionen zu induzieren.

Daraus ergibt sich jedoch auch ein spezielles Problem bei Vektor-basierten Impfstoffen. Wenn das Immunsystem einmal das Vektorvirus erkannt hat, kann das die Wirksamkeit des Impfstoffs abschwächen. AstraZeneca hatte zunächst bei der ersten Impfung die gleiche Menge Impfstoff wie bei der zweiten verwendet. Das hatte zu der etwas enttäuschenden Effizienz von nur 70 % geführt. Nunmehr wird versucht, die vektorspezifische Immunreaktion durch eine Halbierung der ersten Dosis zu mildern, damit bei der zweiten „Booster“-Impfung die Immunreaktion stärker ausfällt. Die Entwickler von Sputnik V, dem russischen Impfstoff, setzten auf ein anderes Prinzip. Sie benutzen bei den zwei Impfdosen zwei verschiedene Adenoviren als Transportmittel. Das könnte erklären, warum Sputnik V bei der Wirksamkeit besser abschneidet als der Impfstoff von AstraZeneca.

Erfreulicherweise signalisieren sowohl der britische als auch der russische Hersteller Kooperationsbereitschaft: So wollen Sputnik V und AstraZeneca sich gegenseitig ihre Vektoren zur Verfügung stellen. Eine Kombination der beiden Impfstoffe könnte zu einer stärkeren und längerfristigen Immunantwort führen. Außerdem wird die Möglichkeit erwogen, die Impfstoffe mit dem mRNA-Impfstoff von Biontech/Pfizer zu kombinieren. Eine entsprechende Studie soll schon im Januar starten. Es bleibt spannend.

Das Praktische an der Vektorvirustechnologie ist die Tatsache, dass es sich um eine klassische Plattformtechnologie handelt: Hat man einmal ein geeignetes Trägervirus gefunden, lässt sich auf dieser Basis (Plattform) prinzipiell gegen jeden gewünschten Erreger eine Vakzine entwickeln. Es muss also nicht jedes Mal das Rad neu erfunden werden, sondern man kann nur durch Austauschen einzelner „Speichen“ neue Laufeigenschaften erhalten. Wenn der Impfstoff gegen Ebola gerichtet sein soll, wird dem Vektorvirusgenom ein Ebola-Gen zugefügt, bei SARS-CoV-2-Impfstoffen entsprechend das Gen für das Spike-Protein des Coronavirus.

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